Ученые нашли причину необычно высокой смертности людей в самом начале жизни — это отбор против унаследованных от родителей мутаций.

Теперь ясно, откуда на кривой смертности человека берется провал в районе 9 лет — в этот момент отбор уже закончился, а возрастное снижение выживаемости еще не набрало силу. Что же касается старения, то, судя по маркерам биологического возраста, оно начинается вместе с внутриутробным развитием, где-то в первые недели жизни человека.

Одним из основных критериев старения является смертность: если риск умереть у организма растет со временем, значит, он стареет. Кривая смертности, она же кривая Гомперца, имеет схожий вид у человека и многих модельных организмов: после определенного возраста (у человека это примерно 20-25 лет), риск умереть начинает расти экспоненциально.

До сих пор оставалось неясным, что происходит до этого момента. У человека, например, в начале жизни риск умереть постепенно снижается, достигая минимума в районе 9 лет, а потом начинает расти обратно. Если применить к этому периоду распространенный критерий старения, то получится, что человек молодеет до 9 лет, а стареть начинает уже потом, и в 20 этот процесс только ускоряется.

Группа ученых под руководством геронтолога Вадима Гладышева (Vadim Gladyshev) из Гарвардской медицинской школы собрала данные о смертности людей в разном возрасте, чтобы разобраться в том, откуда берется провал на кривой Гомперца. Сначала исследователи построили график смертности от всех причин в 19 странах с 1999 по 2015 годы. Там, как и следовало ожидать, они обнаружили провал в районе 9 лет.

Затем они обратились к данным американской статистики и построили графики смертности от некоторых заболеваний, которые считаются возрастными — в том числе болезней сердца, дыхательных инфекций и рака. Все эти графики выглядели точно так же, как и для смертности от всех причин. Ученые предположили, что, коль скоро возрастные заболевания определяют риск смерти для молодых людей и даже детей, то старение может начинаться раньше, чем принято считать сейчас.

График риска умереть от всех причин (слева) и от разных заболеваний, в том числе возрастных (справа)

Чтобы проверить это предположение, исследователи решили измерить старость на внутриклеточном уровне. Они обратились к базе данных по мутациям в клетках опухолей и подсчитали, какое количество мутаций можно найти в опухолях у людей разного возраста. Число мутаций должно было, по задумке авторов работы, соответствовать биологическому возрасту — поскольку с течением времени мутации копятся во всех клетках организма. Этот график оказался совсем непохож на кривую Гомперца: количество мутаций возрастало с самого начала жизни.

Затем ученые построили кривую для еще одного маркера биологического возраста — степени метилирования ДНК. Они основывались на эпигенетических часах, которые появились в 2013 году — это алгоритм, который предсказывает биологический возраст человека по количеству метильных меток в определенных областях ДНК. Оказалось, что степень метилирования с годами растет, и график ее роста снова не похож на кривую Гомперца: метилирование резко возрастает в первые годы жизни, а потом график сглаживается.

График роста степени метилирования с возрастом: по годам (слева) или по дням (справа)

Из этих наблюдений ученые сделали два важных вывода. Первый состоит в том, что организм, судя по всему, начинает стареть с первых недель внутриутробного развития, поскольку именно тогда начинают появляться маркеры биологического возраста. Второй вывод заключается в том, что распространенный критерий старения в этом случае не работает: у маленьких детей смертность падает, а количество мутаций в клетках и степень метилирования ДНК растет. Это означает, что пик смертности в начале жизни вообще не имеет отношения к старению.

Исследователи предположили, что первый пик смертности можно объяснить отбраковыванием мутаций, поскольку известно, что многие неблагоприятные для развития мутации приводят к ранней гибели эмбриона. Ученые оттолкнулись от недавней работы на мышах, ее авторы составили список генов, нокаут по которым связан с гибелью на ранних стадиях развития. Затем они нашли в геноме человека ортологи этих генов и подсчитали для них коэффициент отбора — то есть то, насколько отбор благоприятствует размножению людей с мутантными версиями этих генов. Оказалось, что, чем позже в развитии проявляется действие гена, тем слабее на него действует отбор.

На основании своих подсчетов исследователи построили такую модель развития событий. Мутации и метильные метки на ДНК, то есть признаки старения, накапливаются с самого начала жизни и до ее конца. Поэтому смертность, которая проистекает от старости, тоже должна бы медленно расти с начала жизни.

Наложение кривых старения и силы отбора

Однако на первых этапах развития человека отбор действует с максимальной силой, а затем снижается. И пересечение этих двух кривых приходится как раз примерно на 9 лет: в этот момент отбор уже ослаб, а возрастная смертность еще не набрала силу.